Fumaran dimetylu
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny | C6H8O4 | ||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Inne wzory | CH | ||||||||||||||||||||
| Masa molowa | 144,13 g/mol | ||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
Fumaran dimetylu (łac. dimethylis fumaras) – organiczny związek chemiczny, ester metylowy kwasu fumarowego. Jest stosowany w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego.
Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]
Mechanizm działania leku nie został w pełni poznany. Lek wywołuje kilka odmiennych efektów biologicznych. W badaniach in vitro fumaran dimetylu wykazuje działanie immunomodulujące. Posiada zdolność do stymulowania odpowiedzi Th2-zależnej[1]. Fumaran dimetylu hamuje różnicowanie się komórek dendrytycznych pochodzenia mieloidalnego (DC1)[2]. Lek wpływa również na inne komórki, w tym na mikroglej, astrocyty, makrofagi i neurony[3][4].
Fumaran dimetylu aktywuje ścieżkę transkrypcyjną czynnika jądrowego Nrf2 i nasila ekspresję genów zwiększających ochronę antyoksydacyjną[5][6].
Wskazania[edytuj | edytuj kod]
Fumaran dimetylu jest wskazany u dorosłych chorych na stwardnienie rozsiane z postacią rzutowo-remisyjną[7].
Skuteczność[edytuj | edytuj kod]
Skuteczność leku została oceniona w kilku randomizowanych badaniach.
W badaniu Kappos i współpracowników oceniających skuteczność leku w porównaniu do placebo, spowodował on obniżenie liczby nowych zmian w mózgu ocenianych za pomocą MRI o 69%[8].
W trwającym 2 lata badaniu Gold i współpracowników (badanie DEFINE) lek obniżył odsetek nawrotów choroby z 46% (przy stosowaniu placebo) do 27% przy stosowaniu 240 mg dziennie fumaranu dimetylu[9].
W badaniu Fox i współpracowników (badanie CONFIRM) porównano skuteczność leku w dawce 240 mg dziennie stosowanego 2 razy dziennie, 3 razy dziennie oraz skuteczność placebo. Fumaran dimetylu w mniejszej dawce powodował zmniejszenie częstości nawrotów o 44%, a w większej dawce o 51%. Po 2 latach lek redukował liczbę nowych zmian lub powiększających się zmian w mózgu ocenianych w MRI o 71% w niższej dawce i 73% w wyższej dawce[10].
Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]
Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocniczą[7].
Właściwości farmakologiczne[edytuj | edytuj kod]
Lek jest podawany doustnie w kapsułkach dojelitowych. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku, jednak zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem. Po wchłonięciu lek jest wiązany z białkami osocza w 27–40%. W znacznym stopniu ulega metabolizmowi i tylko w 0,1% jest wydalany w formie niezmienionej z moczem. Wstępnie jest metabolizowany za pomocą esteraz, a dalszy metabolizm odbywa się w cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału cytochromu P450. Lek jest wydalany głównie przez drogi oddechowe pod postacią dwutlenku węgla i za pomocą tej drogi jest usuwane 60% leku. Wtórne drogi eliminacji obejmują wydalanie z kałem i moczem. Okres półtrwania leku wynosi 1h[7].
Interakcje[edytuj | edytuj kod]
Nie oceniono działania leku w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu. Połączenie z GKS nie powoduje istotnego wzrostu ryzyka zakażenia. Nie wiadomo czy fumaran dimetylu nie zmniejsza skuteczności niektórych szczepionek. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek u chorych leczonych tym lekiem, chyba że ryzyko związane z nieszczepieniem jest wyższe od ryzyka ewentualnych powikłań.
Lek nie ulega interakcjom lekowym w związku z metabolizmem w cytochromie P450, ponieważ nie ulega metabolizmowi przez ten enzym.
Kwas acetylosalicylowy zmniejsza ryzyko wywołania oraz nasilenie zaczerwienienia skóry po podaniu fumaranu dietylu, ale nie zaleca się jego przewlekłego stosowania w leczeniu zaczerwienienia.
Równoczesne stosowaniue leków nefrotoksycznych może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek.
Spożywanie dużych ilości rozcieńczonego alkoholu może zwiększać częstość powikłań żołądkowo-jelitowych[7].
Specjalne środki ostrożności[edytuj | edytuj kod]
Kontrola morfologii krwi[edytuj | edytuj kod]
Fumaran dimetylu może obniżać liczbę limfocytów, dlatego przed rozpoczęciem leczenia jest zalecane wykonanie morfologii krwi, a następnie co 6–12 miesięcy dokonywanie jej kontroli[7].
Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u chorych z ciężkim zakażeniem[7].
Kontrola funkcji wątroby i nerek[edytuj | edytuj kod]
Zaleca się wykonanie oznaczenia kreatyniny, azotu mocznikowego, badanie ogólne moczu, ALT, AST przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach od początku leczenia i następnie przeprowadzanie kontroli co 6–12 miesięcy[7].
Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby oraz ciężką czynną chorobą układu pokarmowego[7].
Ciąża, karmienie i płodność[edytuj | edytuj kod]
Nie ma danych dotyczących stosowania fumaranu dimetylu w ciąży i lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Może być stosowany wyłącznie gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Nie wiadomo czy fumaran dimetylu lub jego metabolity są wydzielane z mlekiem matki. Prawdopodobnie fumaran dimetylu zwiększa ryzyko obniżenia płodności[7].
Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]
Do działań niepożądanych leku należy[7]:
- bardzo często[a]: nagłe zaczerwienienie skóry, biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu, obecność ciał ketonowych w moczu
- często[b]: zapalenie żołądka i jelit, wymioty, niestrawność, limfopenia, leukopenia, uczucie pieczenia, uderzenia gorąca, świąd, wysypka, rumień, białkomocz, obecność albuminy w moczu, wzrost stężenia aminotransferazy asparaginowej i aminotransferazy alaninowej
- niezbyt często[c]: nadwrażliwość
- rzadko[d]: nie podano w charakterystyce produktu leczniczego
Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]
Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy dziennie, następnie po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do 240 mg dwa razy dziennie. Niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki[7].
Uwagi[edytuj | edytuj kod]
Przypisy[edytuj | edytuj kod]
- ↑ R. de Jong, A.C. Bezemer, T.P. Zomerdijk, T. van de Pouw-Kraan i inni. Selective stimulation of T helper 2 cytokine responses by the anti-psoriasis agent monomethylfumarate. „Eur J Immunol”. 26 (9), s. 2067–2074, Sep 1996. DOI: 10.1002/eji.1830260916. PMID: 8814248.
- ↑ N.H. Litjens, M. Rademaker, B. Ravensbergen, H.B. Thio i inni. Effects of monomethylfumarate on dendritic cell differentiation. „Br J Dermatol”. 154 (2), s. 211–217, Feb 2006. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2005.07002.x. PMID: 16433787.
- ↑ D. Moharregh-Khiabani, R.A. Linker, R. Gold, M. Stangel. Fumaric Acid and its esters: an emerging treatment for multiple sclerosis. „Curr Neuropharmacol”. 7 (1), s. 60–64, Mar 2009. DOI: 10.2174/157015909787602788. PMID: 19721818.
- ↑ R.A. Linker, D.H. Lee, S. Ryan, A.M. van Dam i inni. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2 antioxidant pathway. „Brain”. 134 (Pt 3), s. 678–692, Mar 2011. DOI: 10.1093/brain/awq386. PMID: 21354971.
- ↑ H. Chen, J.C. Assmann, A. Krenz, M. Rahman i inni. Hydroxycarboxylic acid receptor 2 mediates dimethyl fumarate’s protective effect in EAE. „J Clin Invest”. 124 (5), s. 2188–2192, May 2014. DOI: 10.1172/JCI72151. PMID: 24691444.
- ↑ R. Bomprezzi. Dimethyl fumarate in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: an overview. „Ther Adv Neurol Disord”. 8 (1), s. 20–30, Jan 2015. DOI: 10.1177/1756285614564152. PMID: 25584071.
- ↑ a b c d e f g h i j k Charakterystyka produktu leczniczego [dostęp 2015-03-28].
- ↑ L. Kappos, R. Gold, D.H. Miller, D.G. MacManus i inni. Effect of BG-12 on contrast-enhanced lesions in patients with relapsing--remitting multiple sclerosis: subgroup analyses from the phase 2b study. „Mult Scler”. 18 (3), s. 314–321, Mar 2012. DOI: 10.1177/1352458511421054. PMID: 21878455.
- ↑ R. Gold, L. Kappos, D.L. Arnold, A. Bar-Or i inni. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. „N Engl J Med”. 367 (12), s. 1098–1107, Sep 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1114287. PMID: 22992073.
- ↑ R.J. Fox, D.H. Miller, J.T. Phillips, M. Hutchinson i inni. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. „N Engl J Med”. 367 (12), s. 1087–1097, Sep 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1206328. PMID: 22992072.
