Севофлуран

Севофлуран
Систематизована назва за IUPAC
1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(фторометокси)пропан
Класифікація
ATC-код N01AB08
PubChem 5206
CAS 28523-86-6
DrugBank DB01236
Хімічна структура
Формула C4H3F7O 
Мол. маса 200,055 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність НД
Метаболізм печінкою, незначний
Період напіввиведення 15-23 год
Екскреція легенями, із видихуваним повітрям
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата СЕВОФЛУРАН,
«Пірамал Крітікал Кер Інк», США
UA/9979/01/01
29.12.2015 - 29.12.2020
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата СЕВОРАН,
«Аесіка Квінборо Лтд», Велика Британія, «Еббві С.р.л.», Італія
UA/4139/01/01
29.12.2015 - 29.12.2020[1]

Севофлуран — інгаляційний анестетик, що часто використовується для ввідного наркозу через його фармакокінетичні властивості і відсутність подразнювальної дії на дихальні шляхи.[2]

Історія[ред. | ред. код]

Севофлуран був вперше синтезований в 1968 році Бернардом Реганом («Baxter Travenol Laboratories Inc.», штат Іллінойс; з 1988 року «Baxter International Inc.»[3]) при дослідженні ряду галометилових поліфтороізопропілових естерів. Перші дані про нього були опубліковані в 1971 році.[4] Перше клінічне випробування на добровольцях датується 1981 роком[5]; незважаючи на позитивні результати, подальші клінічні дослідження севофлурану були відстрочені з огляду на те, що в той час інший інгаляційний анестетик, ізофлуран, який перебував на третій фазі клінічних випробувань, мав більш високий комерційний потенціал зважаючи на низку причин. Серед них — нестійкість севофлурану при контакті з натронним вапном, що використовується для поглинання СО2 в апаратах ШВЛ з напівзакритим контуром[6], а також більш високий рівень його біотрансформації в порівнянні з ізофлураном.[7] «Baxter Travenol» продала права на севофлуран компанії «Anaquest» («Ohmeda» / BOC); та, в свою чергу, перепродала їх японській компанії «Maruishi». «Maruishi» продовжила дослідження, і в травні 1990 року севофлуран почав випускатися в Японії і застосовуватися в клінічній практиці.[4]

Використання в медичній практиці[ред. | ред. код]

Севофлуран — один з найбільш часто використовуваних інгаляційних анестетиків, в тому числі в педіатричній практиці.[6] Його дія розвивається швидко, він не подразнює дихальні шляхи, а також не має запаху, тому підходить для ввідного наркозу. Севофлуран також використовується для загальної анестезії при проведенні кесаревого розтину; безпеку його застосування при природних пологах не досліджена.[8]

Фізичні властивості[ред. | ред. код]

При кімнатній температурі і нормальному атмосферному тиску являє собою безбарвну летючу рідину з солодким запахом. При стандартних умовах не реагує з киснем, незаймистий, невибухонебезпечний.[9]

Властивість Значення[8]
Молярна маса 200.05 г / моль
Температура кипіння (при тиску 760 мм рт. ст.) 58,6 ⁰С
Мінімальна альвеолярна концентрація (МАК) 2,05 об.%
Тиск пари при 20 °C 157 мм рт. ст.
Тиск пари при 25 °C 197 мм рт. ст.
Тиск пари при 36 °C 317 мм рт. ст.
Коефіцієнти розподілу при 37 °C:
Кров / газ 0,63-0,69
Вода / газ 0,36
Масло / газ 47-54
Мозок / газ 1,15

Механізм дії[ред. | ред. код]

Точний механізм дії загальних анестетиків поки невідомий. Протягом 20 століття висувалося безліч теорій; вони будувалися на концепції про те, що всі анестетики діють за одним загальним механізмом (унітарні теорії). Провідна теорія передбачала, що ці сполуки змінюють властивості клітинних мембран, розчиняючись в них. Це припущення ґрунтується на правилі Овертон-Мейера, встановленому експериментальним шляхом. Воно свідчить, що існує прямо пропорційна залежність між коефіцієнтом розчинності масло / газ і мінімальною альвеолярною концентрацією.[9] Однак в даний час унітарні теорії втратили актуальність; домінує концепція про те, що кожен анестетик має певний набір молекулярних і рецепторних мішеней в різних відділах головного мозку.[10] Зокрема, експериментальні дані свідчать про те, що севофлуран є антагоністом NMDA-рецепторів[11], агоністом гліцинових рецепторів[12], а також пригнічує 5НТ-3 рецептори[13][14] і Н-холінорецептори.[15]

Фармакокінетика[ред. | ред. код]

Мінімальна альвеолярна концентрація (МАК[Примітки 1]) севофлурану знижується зі збільшенням віку пацієнта. Так, для пацієнтів віком 25-40 років вона становить 2.1 % в кисні або 1.1 % з 65 % N2O / 35 % кисню; у віці 40-60 років вона знижується до 1.7 % в кисні або 0.9 % з 65 % N2O / 35 % кисню. З огляду на низьку розчинність севофлурану в крові, МАК досягається дуже швидко. Дія настає через 2-3 хвилини.[8] Метаболізм севофлурану відбувається в печінці за участю цитохрому P450 2E1. Близько 5 % всієї дози піддається трансформації. При цьому утворюється гексафторізопропанол і іон фтору. Метаболізм севофлурану прискорюється індукторами P450 2E1 фенобарбіталом, етанолом, ізоніазидом, що може привести до підвищення концентрації неорганічного фтору в крові. Гексафторізопропанол потім піддається кон'югації з глюкуроновою кислотою і виводиться з сечею. Аніон фтору також виводиться з сечею; близько 50 % фтору, що утворився, захоплюється кістковою тканиною.[8]

Токсичність[ред. | ред. код]

Сполука А[ред. | ред. код]

Севофлуран може піддаватися розпаду при контакті з основними адсорбентами СО2 (зокрема, натронним вапном): втрачаючи HF, перетворюється на пентафторізопропенілфторметиловий ефір — сполуку А; утворюється також незначна кількість сполуки В — пентафторометоксиізопропілфторметилового ефіру. Інтенсивність розпаду севофлурана залежить від температури: чим вона вища, тим вище рівень розпаду. Подальше дефторування призводить до утворення сполук C, D і E.[16]

Вплив на нервову систему[ред. | ред. код]

Севофлуран, як і інші препарати для загальної анестезії, може володіти нейротоксічностю і негативно позначатися на розвитку нервової системи при застосуванні у дітей.[17] Дослідження на мишах виявили нейротоксичний ефект, що прямо залежить від дози і часу впливу анестетика.[18] У мишей вплив севофлурану індукує апоптоз нейронів гіпокампу, пригнічує нейрогенез і негативно впливає на процеси навчання і довготривалу пам'ять[19][20], проте в експериментах на макаках не було виявлено токсичних ефектів цього препарату.[21]

Побічні ефекти[ред. | ред. код]

Застосування севофлурану в фазі індукції може викликати такі побічні ефекти, як брадикардія, гіпотензія, ларингоспазм і обструкція дихальних шляхів. Під час фази підтримки і в післяопераційний період можуть спостерігатися гіпотонія, підвищення або зниження частоти серцевих скорочень, сонливість, запаморочення, нудота, блювота, кашель.[8] У людей з генетичною схильністю під впливом севофлурану може виникнути злоякісна гіпертермія — гіперметаболичний розлад, що маніфестує раптовим підвищенням температури тіла, рабдоміолізом, тахікардією, ацидозом і гіперкаліємією.[22]

Протипоказання[ред. | ред. код]

Севофлуран не може застосовуватися у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до севофлурану або іншого галогенованого інгаляційного анестетика, а також з відомою або можливою схильністю до злоякісної гіпертермії.[8]

Примітки[ред. | ред. код]

  1. ↑ МАК — така альвеолярна концентрація анестетика, яка забезпечує відсутність реакції на стандартний хірургічний стимул (розріз шкіри) у 50 % хворих при тиску 760 мм рт. ст.

Джерела[ред. | ред. код]

  1. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України
  2. ↑ Vacanti, Charles A.; Sikka, Pankaj K.; Urman, Richard D.; Dershwitz, Mark; Segal, B. Scott, ред. (2011). Essential Clinical Anesthesia. NY, USA: Cambridge University Press. с. 214-216. ISBN 9780521720205.
  3. ↑ Wilson, Mark R. (2005). Baxter Travenol Laboratories Inc. The Electronic Encyclopedia of Chicago. Процитовано 02 січня 2017.
  4. ↑ а б Smith, I.; Nathanson, M.; White, P.F. (1996). Sevoflurane - a long-awaited volatile anaesthetic (PDF). British Journal of Anaesthesia. 76 (3): 435—445.
  5. ↑ Holaday, D.A.; Smith, F.R. (1981). Clinical characteristics and biotransformation of sevoflurane in healthy human volunteers. Anesthesiology. 54 (2): 100—106.
  6. ↑ а б Barash, J. Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K. (2013). Clinical Anesthesia. United States: Lippincott Williams & Wilkins. с. 448-460, 672. ISBN 0781757452.
  7. ↑ Brown, Burnell R.; Frink, Edward J. (1992). Whatever happened to sevoflurane?. Canadian Journal of Anaesthesia. 39 (2): 207—209.
  8. ↑ а б в г д е FDA Professional Drug Information on Sevoflurane. Drugs.com. Процитовано 02 січня 2017.
  9. ↑ а б Brunton, Laurence L.; Chabner, Bruce A.; Knollmann, Björn C. (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York, United States: McGraw-Hill. с. 540-548. ISBN 9780071624428.
  10. ↑ Frank, N.P. (2006). Molecular targets underlying general anaesthesia. British Journal of Pharmacology. 147: S72—S81. doi:10.1038/sj.bjp.0706441.
  11. ↑ Bronsan, Robert J.; Thiesen, R. (2012). Increased NMDA receptor inhibition at an increased Sevoflurane MAC. BMC Anesthesiology. 12 (9). doi:10.1186/1471-2253-12-9.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  12. ↑ Eckle, V.S. та ін. (2013). Opposing actions of sevoflurane on GABAergic and glycinergic synaptic inhibition in the spinal ventral horn. PLoS One. 8 (4). doi:10.1371/journal.pone.0060286. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  13. ↑ Hang, L.H. та ін. (2010). Opposing actions of sevoflurane on GABAergic and glycinergic synaptic inhibition in the spinal ventral horn (PDF). Pharmacologocal Reports. 62 (4): 621—626. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
  14. ↑ Suzuki, T. та ін. (2002). The diverse actions of volatile and gaseous anesthetics on human-cloned 5-hydroxytryptamine3 receptors expressed in Xenopus oocytes. Anesthesiology. 96 (3): 699—709. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
  15. ↑ Yan, S.; Dai, T.J.; Zeng, Y.M. (2009). Nicotinic acetylcholine receptors mediate the hypnotic and analgesic effects of emulsified inhalation anesthetics. Fundamental Clinical Pharmacology. 23 (2): 235—240. doi:10.1111/j.1472-8206.2008.00657.x. {{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка)
  16. ↑ Cunningham, D.D.; Webster, J.; Mayoral, J.; Grabenkort, R.W. (1996). Sevoflurane degradation to compound A in anaesthesia breathing systems. British Journal of Anaesthesia. 118 (1): 537—543. doi:10.1093/bja/77.4.537.
  17. ↑ Jevtovic-Todorovic, V. та ін. (2015). Anaesthetic neurotoxicity and neuroplasticity: an expert group report and statement based on the BJA Salzburg Seminar. British Journal of Anaesthesia. 111 (2): 143—151. doi:10.1093/bja/aet177. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
  18. ↑ Xiao, H. та ін. (2016). Learning, memory and synaptic plasticity in hippocampus in rats exposed to sevoflurane. International Journal of Developmental Neuroscience. 48: 38—49. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.11.001. {{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
  19. ↑ Chung, W. та ін. (2015). Sevoflurane exposure during the neonatal period induces long-term memory impairment but not autism-like behaviors. Paediatric Anaesthesia. 25 (10): 1033—1045. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.11.001. {{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
  20. ↑ Song, Q. та ін. (2015). Sevoflurane induces neurotoxicity in young mice through FAS/FASL signaling. Genetics and Molecular Research. 14 (4): 18059—18068. doi:10.4238/2015.December.22.32. {{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
  21. ↑ Zhou, L. та ін. (2015). Neonatal exposure to sevoflurane may not cause learning and memory deficits and behavioral abnormality in the childhood of Cynomolgus monkeys. Scientific Reports. 5: 11145. doi:10.1038/srep11145. {{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)
  22. ↑ Rosenberg, Н. та ін. (2015). Malignant hyperthermia: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 10 (93). doi:10.1186/s13023-015-0310-1. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= (довідка)Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Севофлуран&oldid=41549475