Реперфузійне пошкодження

Реперфузійне пошкодження, яке іноді називають ішемічно-реперфузійним пошкодженням (ІРП) або реоксигенаційним пошкодженням, є пошкодженням тканини, викликаним відновленням кровопостачання (ре- + перфузія) після періоду ішемії або нестачі кисню (аноксія або гіпоксія). Відсутність кисню та поживних речовин у крові під час ішемічного періоду створює умови, за яких відновлення кровообігу призводить до запалення та окисного пошкодження через індукцію окисного стресу, а не (або разом із) відновленням нормальної функції.

Реперфузійне пошкодження відрізняється від синдрому церебральної гіперперфузії (іноді його називають «синдром реперфузії»), стану аномальної церебральної вазодилатації.

Реперфузія ішемізованих тканин часто пов’язана з мікросудинним пошкодженням, зокрема через підвищення проникності капілярів і артеріол, що призводить до посилення дифузії та фільтрації рідини через тканини. Активовані ендотеліальні клітини виробляють більше активних форм кисню, але менше оксиду азоту після реперфузії. Такий дисбаланс призводить до подальшої запальної відповіді. ^[1] Запалення частково відповідає за пошкодження внаслідок реперфузійного ушкодження. Лейкоцити, які мігрують в цю ділянку з кров’ю, що повертається, вивільняють безліч факторів запалення, таких як інтерлейкіни, а також вільні радикали у відповідь на пошкодження. ^[2] Відновлений кровотік знову приносить кисень у клітини, що пошкоджує клітинні білки, ДНК і плазматичну мембрану. Пошкодження клітинної мембрани може, у свою чергу, викликати вивільнення більшої кількості вільних радикалів. Ці радикали опосередковано активують апоптоз. Лейкоцити також можуть зв'язуватися з ендотелієм дрібних капілярів, що призводить до їх закупорки та до більшої ішемії. ^[2]

Реперфузійне пошкодження відіграє важливу роль при інсульті. Подібні процеси залучаються розвитку до мозкової недостатності після зупинки серця. ^[3] Управління цими процесами є предметом постійних досліджень. Вважається, що повторювані напади ішемії та реперфузійного ураження також є фактором, що призводить до утворення та відсутності загоєння хронічних ран, таких як пролежні та виразка діабетичної стопи. ^[4] Постійний тиск обмежує кровопостачання та викликає ішемію, а під час реперфузії виникає запалення. Коли цей процес повторюється, він зрештою пошкоджує тканину настільки, що може спричинити появу рани. ^[4]

Основною причиною гострої фази ішемічно-реперфузійного ураження є дефіцит кисню і, отже, зупинка генерації АТФ (клітинної енергетичної валюти) шляхом окисного фосфорилювання мітохондрій. Вважається, що мітохондріальний комплекс I є найбільш вразливим ферментом до ішемії/реперфузії тканин, але механізм пошкодження в різних тканинах різний. Наприклад, ішемія/реперфузійне пошкодження головного мозку опосередковується через окисно-відновну інактивацію комплексу I. ^[5] Було виявлено, що нестача кисню призводить до умов, при яких мітохондріальний комплекс I втрачає свій природний кофактор флавінмононуклеотид (FMN) і стає неактивним. ^[6] Коли присутній кисень, фермент каталізує фізіологічну реакцію окислення NADH убіхіноном, надаючи електрони по дихальному ланцюгу (комплекси III і IV). Ішемія призводить до різкого підвищення рівня сукцинату . ^[7] У присутності сукцинату мітохондрії каталізують зворотний перенос електронів, так що фракція електронів із сукцинату спрямовується проти ланцюга до FMN комплексу I. ^[8] Зворотний перенос електронів призводить до зменшення FMN комплексу I, збільшення генерації активних форм кисню з подальшою втратою відновленого кофактора (FMNH₂) і порушення виробництва енергії мітохондріями. ^[8] Втрату FMN через пошкодження комплексу I та I/R можна полегшити введенням попередника FMN, рибофлавіну. ^[6]

Реперфузія може викликати гіперкаліємію. ^[9]

Реперфузійне пошкодження є основною проблемою при трансплантації печінки . ^[10]

Терапевтичний ефект гіпотермії не обмежується обміном речовин і стабільністю мембран. Гіпотермія також може запобігти травмам, які виникають після відновлення кровообігу в мозку, або тому, що називається реперфузійним пошкодженням. Фактично, людина, яка страждає від ішемічного ураження, продовжує страждати від травми навіть після відновлення кровообігу. На щурячій моделі було показано, що нейрони часто гинуть через 24 години після відновлення кровотоку. Деякі дослідники припускають, що ця відстрочена реакція походить від різних запальних імунних реакцій, які виникають під час реперфузії. ^[11] Ці запальні реакції спричиняють підвищення внутрішньочерепного тиску, який призводить до пошкодження клітин і до їх загибелі в деяких ситуаціях. Доведено, що гіпотермія сприяє підтримці помірного внутрішньочерепного тиску і, отже, мінімізує шкідливий вплив запальних імунних реакцій під час реперфузії. Доведено також, що гіпотермія мінімізує вироблення вільних радикалів під час реперфузії. Вважається, що ці два механізми, обумовлюють те, що гіпотермія покращує стан пацієнтів після блокування кровотоку до мозку. ^[12]

Існують деякі попередні дослідження на мишах, які, здається, вказують на те, що лікування сірководнем (H₂S) може мати захисний ефект проти реперфузійного пошкодження. ^[13]

На додаток до добре відомих імуносупресивних можливостей циклоспорину, було виявлено, що його одноразове введення під час черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) забезпечує 40% зменшення розміру інфаркту в дослідженні невеликої групи пацієнтів із реперфузійним ушкодженням, опублікованому в журналі The New England Journal of Medicine у 2008 році. ^[14]

Дослідження підтвердили, що циклоспорин пригнічує дію циклофіліну D, білка, який індукується надмірним внутрішньоклітинним потоком кальцію для взаємодії з іншими компонентами пор і допомагає відкрити мітохондріальні пори проникності (MPT). Показано, що інгібування циклофіліну D запобігає відкриттю пор MPT і захищає мітохондрії та виробництво клітинної енергії від надмірного надходження кальцію. ^[15]

У дослідженнях CIRCUS і CYCLE розглядалося використання циклоспорину одноразово внутрішньовенно безпосередньо перед перфузійною терапією. Обидва дослідження виявили відсутність статистичних відмінностей у результатах застосування циклоспорину. ^{[16] [17]}

Реперфузія призводить до біохімічного дисбалансу, що призводить до загибелі клітини та збільшення розміру інфаркту. Зокрема, перевантаження кальцієм і надмірне виробництво активних форм кисню в перші кілька хвилин після реперфузії викликають каскад біохімічних змін, які призводять до відкриття так званої пори мітохондріальної проникності (MPT-пори) у мітохондріальній мембрані серцевих клітин. ^[15]

Відкриття MPT-пор призводить до надходження води в мітохондрії, що призводить до їх дисфункції та колапсу. Після розпаду мітохондрій вивільняється кальцій, який надходять у інші мітохондрії. Виниках каскад подій, які призводять до зменшення або повної зупинки виробництва енергії в клітині. Припинення вироблення енергії призводить до загибелі клітини. Захист мітохондрій є перспективною кардіопротекторною стратегією. ^[18]

Деякі дослідження свідчать про можливий сприятливий вплив мезенхімальних стовбурових клітин на реперфузійне ураження серця та нирок. ^{[19] [20]}

Супероксиддисмутаза є ефективним антиоксидантним ферментом, який перетворює супероксид-аніони на воду та перекис водню. Доклінічні дослідження показали значні терапевтичні ефекти на моделях реперфузійного ушкодження після ішемічного інсульту. ^{[21] [22]}

Серія досліджень 2009 року, опублікованих у Journal of Cardiovascular Pharmacology, свідчить про те, що метформін може запобігти реперфузійному пошкодженню серця шляхом інгібування мітохондріального комплексу I та відкриття пор MPT у щурів. ^{[23] [24]}

У неонатальній моделі ішемії/реперфузії головного мозку in vivo пошкодження тканин можна полегшити введенням попередника FMN, рибофлавіну, який запобігає інактивації мітохондріального комплексу I. ^{[6] [25]}

Дослідження, опубліковане в 2012 році, показує, що синтетичний аналог фітоканабіноїду тетрагідроканнабіварин (THCV), Δ⁸-тетрагідроканнабіварин (Δ⁸-THCV) і його метаболіт 11-OH-Δ⁸-THCV запобігають реперфузійному пошкодженню печінки шляхом зменшення окисного стресу та запальних реакцій. через канабіноїдні рецептори CB2 і, таким чином, зменшує пошкодження тканин і запалення з захисним ефектом від пошкодження печінки. Попередня обробка антагоністом рецептора CB2 послаблювала захисні ефекти Δ⁸- THCV, тоді як антагоніст CB1 мав тенденцію посилювати його. ^[26]

Попереднє дослідження, опубліковане в 2011 році, показало, що каннабідіол (CBD) також захищає від ішемії/реперфузії печінки шляхом послаблення запальної сигналізації та відповіді на окислювальний і нітративний стрес і, таким чином, загибелі клітин і пошкодження тканин, але незалежно від класичних рецепторів CB1 і CB2. ^[27]

Облігатні сплячі тварини, такі як ховрахи, виявляють стійкість до ішемічного/реперфузійного ушкодження печінки, серця та тонкої кишки під час сезону сплячки, коли відбувається перехід від метаболізму вуглеводів до метаболізму ліпідів для постачання клітинної енергії. ^{[28] [29] [30]} Цей метаболічний перемикач обмежує анаеробний метаболізм і утворення лактату, що є провісником поганого прогнозу та поліорганної недостатності після травми. Крім того, підвищення метаболізму ліпідів генерує кетонові тіла та активує рецептори, що активуються проліферацією пероксисом (PPAR), обидва з яких, як було показано, захищають від пошкодження ішемія/реперфузія. ^[31]

• Синдром розчавлення
• Ішемічний інсульт
• Інфаркт міокарда

1. ↑ Carden, Donna L.; Granger, D. Neil (February 2000). Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury. The Journal of Pathology. 190 (3): 255—266. doi:10.1002/(SICI)1096-9896(200002)190:3<255::AID-PATH526>3.0.CO;2-6. PMID 10685060.
2. ↑ ^{а б} Reperfusion Injury in Stroke на eMedicine
3. ↑ Hendry, Robert; Crippen, David (2007). Brain failure and brain death. У Fink, Mitchell P.; Jurkovic, Gregory J. (ред.). ACS Surgery: Principles and Practice. B C Decker. с. 1609—1612. ISBN 978-1-55009-399-5.
4. ↑ ^{а б} Mustoe, Thomas (May 2004). Understanding chronic wounds: a unifying hypothesis on their pathogenesis and implications for therapy. The American Journal of Surgery. 187 (5): S65—S70. doi:10.1016/S0002-9610(03)00306-4. PMID 15147994.
5. ↑ Galkin, A (November 2019). Brain Ischemia/Reperfusion Injury and Mitochondrial Complex I Damage. Biochemistry. Biokhimiia. 84 (11): 1411—1423. doi:10.1134/S0006297919110154. PMID 31760927.
6. ↑ ^{а б в} Stepanova, Anna; Sosunov, Sergey; Niatsetskaya, Zoya; Konrad, Csaba; Starkov, Anatoly A.; Manfredi, Giovanni; Wittig, Ilka; Ten, Vadim; Galkin, Alexander (20 вересня 2019). Redox-Dependent Loss of Flavin by Mitochondrial Complex I in Brain Ischemia/Reperfusion Injury. Antioxidants & Redox Signaling. 31 (9): 608—622. doi:10.1089/ars.2018.7693. PMC 6657304. PMID 31037949.
7. ↑ Sahni, Prateek V; Zhang, Jimmy; Sosunov, Sergey; Galkin, Alexander; Niatsetskaya, Zoya; Starkov, Anatoly; Brookes, Paul S; Ten, Vadim S (February 2018). Krebs cycle metabolites and preferential succinate oxidation following neonatal hypoxic-ischemic brain injury in mice. Pediatric Research. 83 (2): 491—497. doi:10.1038/pr.2017.277. PMC 5866163. PMID 29211056.
8. ↑ ^{а б} Stepanova, Anna; Kahl, Anja; Konrad, Csaba; Ten, Vadim; Starkov, Anatoly S; Galkin, Alexander (December 2017). Reverse electron transfer results in a loss of flavin from mitochondrial complex I: Potential mechanism for brain ischemia reperfusion injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 37 (12): 3649—3658. doi:10.1177/0271678X17730242. PMC 5718331. PMID 28914132.
9. ↑ Atlee, John L. (2007). Complications in Anesthesia. Elsevier Health Sciences. с. 55–. ISBN 978-1-4160-2215-2.
10. ↑ Lemasters and, John J.; Thurman, Ronald G. (April 1997). Reperfusion injury after liver preservation for transplantation. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 37 (1): 327—338. doi:10.1146/annurev.pharmtox.37.1.327. PMID 9131256.
11. ↑ Back to Life: The Science of Reviving the Dead. Newsweek. 22 липня 2007.
12. ↑ Polderman, Kees H. (1 квітня 2004). Application of therapeutic hypothermia in the ICU: opportunities and pitfalls of a promising treatment modality. Part 1: Indications and evidence. Intensive Care Medicine. 30 (4): 556—575. doi:10.1007/s00134-003-2152-x. PMID 14767591.
13. ↑ Elrod, John W; Calvert, John W; Duranski, Mark R; Lefer, David J (31 жовтня 2006). Abstract 947: Hydrogen Sulfide Donor Protects Against Acute Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury. Circulation. 114 (suppl_18): II_172. doi:10.1161/circ.114.suppl_18.II_172-a (неактивний 1 November 2024).{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із неактивним DOI станом на листопад 2024 (посилання)
14. ↑ Piot, Christophe; Croisille, Pierre; Staat, Patrick; Thibault, Hélène; Rioufol, Gilles; Mewton, Nathan; Elbelghiti, Rachid; Cung, Thien Tri; Bonnefoy, Eric (31 липня 2008). Effect of Cyclosporine on Reperfusion Injury in Acute Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 359 (5): 473—481. doi:10.1056/NEJMoa071142. PMID 18669426.
15. ↑ ^{а б} Javadov, Sabzali; Karmazyn, Morris (2007). Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening as an Endpoint to Initiate Cell Death and as a Putative Target for Cardioprotection. Cellular Physiology and Biochemistry. 20 (1–4): 1—22. doi:10.1159/000103747. PMID 17595511.
16. ↑ Cung, Thien-Tri; Morel, Olivier; Cayla, Guillaume; Rioufol, Gilles; Garcia-Dorado, David; Angoulvant, Denis; Bonnefoy-Cudraz, Eric; Guérin, Patrice; Elbaz, Meier (10 вересня 2015). Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 373 (11): 1021—1031. doi:10.1056/NEJMoa1505489. PMID 26321103. {{cite journal}}: |hdl-access= вимагає |hdl= (довідка)
17. ↑ Ottani, Filippo; Latini, Roberto; Staszewsky, Lidia; La Vecchia, Luigi; Locuratolo, Nicola; Sicuro, Marco; Masson, Serge; Barlera, Simona; Milani, Valentina (February 2016). Cyclosporine A in Reperfused Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology. 67 (4): 365—374. doi:10.1016/j.jacc.2015.10.081. PMID 26821623.
18. ↑ Hausenloy, Derek J.; Yellon, Derek M. (31 липня 2008). Time to Take Myocardial Reperfusion Injury Seriously. New England Journal of Medicine. 359 (5): 518—520. doi:10.1056/NEJMe0803746. PMID 18669431.
19. ↑ van der Spoel, T. I. G.; Jansen of Lorkeers, S. J.; Agostoni, P.; van Belle, E.; Gyongyosi, M.; Sluijter, J. P. G.; Cramer, M. J.; Doevendans, P. A.; Chamuleau, S. A. J. (1 вересня 2011). Human relevance of pre-clinical studies in stem cell therapy: systematic review and meta-analysis of large animal models of ischaemic heart disease. Cardiovascular Research. 91 (4): 649—658. doi:10.1093/cvr/cvr113. PMID 21498423.
20. ↑ Zhao, Jing-Jie; Liu, Jun-Li; Liu, Ling; Jia, Hong-Ying (January 2014). Protection of mesenchymal stem cells on acute kidney injury. Molecular Medicine Reports. 9 (1): 91—96. doi:10.3892/mmr.2013.1792. PMID 24220681.
21. ↑ Jiang, Yuhang; Arounleut, Phonepasong; Rheiner, Steven; Bae, Younsoo; Kabanov, Alexander V.; Milligan, Carol; Manickam, Devika S. (10 червня 2016). SOD1 nanozyme with reduced toxicity and MPS accumulation. Journal of Controlled Release. Thirteenth International Nanomedicine and Drug Delivery Symposium. 231: 38—49. doi:10.1016/j.jconrel.2016.02.038. PMID 26928528.
22. ↑ Jiang, Yuhang; Brynskikh, Anna M.; S-Manickam, Devika; Kabanov, Alexander V. (10 вересня 2015). SOD1 nanozyme salvages ischemic brain by locally protecting cerebral vasculature. Journal of Controlled Release. 213: 36—44. doi:10.1016/j.jconrel.2015.06.021. PMC 4684498. PMID 26093094.
23. ↑ Paiva, Marta; Riksen, Niels P; Davidson, Sean M; Hausenloy, Derek J; Monteiro, Pedro; Gonçalves, Lino; Providência, Luís; Rongen, Gerard A; Smits, Paul (May 2009). Metformin Prevents Myocardial Reperfusion Injury by Activating the Adenosine Receptor. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 53 (5): 373—378. doi:10.1097/FJC.0b013e31819fd4e7. PMID 19295441.
24. ↑ Bhamra, Gurpreet S.; Hausenloy, Derek J.; Davidson, Sean M.; Carr, Richard D.; Paiva, Marta; Wynne, Abigail M.; Mocanu, Mihaela M.; Yellon, Derek M. (May 2008). Metformin protects the ischemic heart by the Akt-mediated inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening. Basic Research in Cardiology. 103 (3): 274—284. doi:10.1007/s00395-007-0691-y. PMID 18080084.
25. ↑ Ten, Vadim; Galkin, Alexander (October 2019). Mechanism of mitochondrial complex I damage in brain ischemia/reperfusion injury. A hypothesis. Molecular and Cellular Neuroscience. 100: 103408. doi:10.1016/j.mcn.2019.103408. PMC 11500760. PMID 31494262.
26. ↑ Bátkai, Sándor; Mukhopadhyay, Partha; Horváth, Bėla; Rajesh, Mohanraj; Gao, Rachel Y; Mahadevan, Anu; Amere, Mukkanti; Battista, Natalia; Lichtman, Aron H (April 2012). Δ8-Tetrahydrocannabivarin prevents hepatic ischaemia/reperfusion injury by decreasing oxidative stress and inflammatory responses through cannabinoid CB2 receptors: Δ8-Tetrahydrocannabivarin for reperfusion injury. British Journal of Pharmacology. 165 (8): 2450—2461. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01410.x. PMC 3423240. PMID 21470208.
27. ↑ Mukhopadhyay, Partha; Rajesh, Mohanraj; Horváth, Béla; Bátkai, Sándor; Park, Ogyi; Tanchian, Galin; Gao, Rachel Y.; Patel, Vivek; Wink, David A. (May 2011). Cannabidiol protects against hepatic ischemia/reperfusion injury by attenuating inflammatory signaling and response, oxidative/nitrative stress, and cell death. Free Radical Biology and Medicine. 50 (10): 1368—1381. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.02.021. PMC 3081988. PMID 21362471.
28. ↑ Dark, J (2005). Annual lipid cycles in hibernators: integration of physiology and behavior. Annual Review of Nutrition. 25: 469—97. doi:10.1146/annurev.nutr.25.050304.092514. PMID 16011475.
29. ↑ Andrews, MT (May 2007). Advances in molecular biology of hibernation in mammals. BioEssays. 29 (5): 431—40. doi:10.1002/bies.20560. PMID 17450592.
30. ↑ Kurtz, Courtney C.; Lindell, Susanne L.; Mangino, Martin J.; Carey, Hannah V. (November 2006). Hibernation confers resistance to intestinal ischemia-reperfusion injury. American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 291 (5): G895—G901. doi:10.1152/ajpgi.00155.2006. PMID 16751173.
31. ↑ Zingarelli, Basilia; Hake, Paul W.; O’Connor, Michael; Burroughs, Timothy J.; Wong, Hector R.; Solomkin, Joseph S.; Lentsch, Alex B. (June 2009). Lung injury after hemorrhage is age dependent: Role of peroxisome proliferator-activated receptor γ. Critical Care Medicine. 37 (6): 1978—1987. doi:10.1097/CCM.0b013e31819feb4d. PMC 2765201. PMID 19384226.