Meldonium
| ||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | ||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny | C6H14N2O2 | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa | 146,19 g/mol | |||||||||||||||||||
| Identyfikacja | ||||||||||||||||||||
| Numer CAS | ||||||||||||||||||||
| PubChem | ||||||||||||||||||||
| DrugBank | ||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | ||||||||||||||||||||
| ATC | ||||||||||||||||||||
| Stosowanie w ciąży | ||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||
Meldonium (łac. meldonium) – organiczny związek chemiczny z grupy betain, lek stosowany w leczeniu niedokrwienia oraz rekonwalescencji po epizodach niedokrwiennych. Wykorzystywany jako środek podnoszący wydolność w sporcie wyczynowym. Ma budowę zbliżoną do karnityny i po wprowadzeniu do organizmu obniża jej stężenie wewnątrzkomórkowe. Od 1 stycznia 2016 roku zakazany przez Światową Agencję Antydopingową (WADA).
Historia[edytuj | edytuj kod]
Meldonium zostało opracowane jako weterynaryjny środek wspomagający wzrost zwierząt w końcu lat 70. XX w. w Łotewskim Instytucie Syntezy Organicznej (łot. Latvijas Organiskās sintēzes institūts) przez Ivarsa Kalviņša[3][4]. W 2005 roku w przeprowadzonym na terenie Łotwy i Litwy badaniu klinicznym IV fazy stwierdzono większą skuteczność leczenia skojarzonego lizynoprylem z meldonium, niż monoterapii lizynoprylem[5]. W opublikowanych w roku 2010 wynikach badania klinicznego prowadzonego na terenie Łotwy, Litwy, Ukrainy oraz Rosji wykazano skuteczność meldonium w leczeniu stabilnej dusznicy bolesnej[6]. W 2013 roku opublikowano wyniki badania klinicznego prowadzonego w Chinach, które wykazało, że meldonium jest tak samo skuteczne jak cynepazyd w leczeniu ostrego udaru mózgu[7].
Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]
Meldonium wywiera efekt leczniczy poprzez modyfikację metabolizmu L-karnityny, która odgrywa ważną rolę w metabolizmie wyższych kwasów tłuszczowych[8] oraz regulacji wewnątrzkomórkowych procesów energetycznych[4]. Przenosi cząsteczki kwasów tłuszczowych połączone z koenzymem A z cytoplazmy do macierzy mitochondrialnej poprzez czółenko karnitynowe[8].
Zapotrzebowanie ludzkiego organizmu na karnitynę w wieku dorosłym jest pokrywane w 25% w wyniku endogennej syntezy w wątrobie, nerkach i mózgu, a 75% pochodzi z przyjmowanych pokarmów takich jak mięso czerwone oraz mleko. Proces biosyntezy karnityny przebiega w wielu etapach. W pierwszym etapie do grupy ε-aminowej lizyny przyłączane są trzy grupy metylowe z S-adenozylometioniny. W drugim etapie ε-N-trimetylolizyna jest rozkładana do glicyny i aldehydu γ-N-trimetyloaminomasłowego. W ostatnim etapie aldehyd ten jest utleniany w obecności hydrolazy γ-butyrobetainy do odpowiedniego kwasu karboksylowego, a atom węgla w pozycji β ulega hydroksylacji[9][8]. Karnityna jest aktywnie transportowana do wnętrza komórek[9].
W warunkach tlenowych karnityna poprawia funkcję mięśnia sercowego poprzez zwiększenie β-oksydacji kwasów tłuszczowych, zapewniając 80% produkcji ATP. W warunkach niedoboru tlenu, w wyniku tego procesu w komórkach mięśnia sercowego mogą się gromadzić cytotoksyczne metabolity pośrednie. Zmniejszone wewnątrzkomórkowe stężenie karnityny powoduje zmniejszenie metabolizmu kwasów tłuszczowych, co powoduje zwiększenie glikolizy podczas niedokrwienia, a co za tym idzie wywołuje efekt cytoprotekcyjny oraz zwiększa efektywność syntezy ATP, ponieważ utlenianie węglowodanów zużywa mniejszą liczbę cząsteczek tlenu na wyprodukowanie jednej cząsteczki ATP niż β-oksydacja kwasów tłuszczowych[4].
Meldonium, które jest analogiem karnityny, hamuje hydrolazę γ-butyrobetainy (która katalizuje ostatni etap endogennej syntezy karnityny), hamuje również transport karnityny przez błonę komórek wątrobowych oraz nerkowych oraz zmniejsza aktywność palmitoilotransferazy karnitynowej I (CPT I) w czółenku karnitynowym zlokalizowanym w zewnętrznej błonie mitochondrialnej[4][8].
Zastosowanie[edytuj | edytuj kod]
- choroby układu krążenia – choroba niedokrwienna serca, przewlekła niewydolność krążenia (NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego;
- ostre i przewlekłe niedokrwienie mózgu;
- zmniejszona zdolność do pracy zawodowej, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
- rekonwalescencja po incydentach sercowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu[1][2];
W 2015 roku meldonium nie było dopuszczone do obrotu w Polsce[10].
Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]
Meldonium może powodować następujące działania niepożądane[1][2]:
- eozynofilia,
- reakcja alergiczna,
- pobudzenie psychoruchowe,
- duszność,
- osłabienie,
- hipotensja,
- tachykardia,
- dyspepsja,
- ból głowy.
Doping[edytuj | edytuj kod]
W październiku 2014 roku amerykańska agencja antydopingowa zidentyfikowała meldonium jako substancję potencjalnie podnoszącą wydolność[11]. Po okresie obserwacji Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) wpisała 1 stycznia 2016 roku[12] meldonium na listę substancji zakazanych w grupie modulatorów metabolizmu[13]. Od 1 stycznia do 23 marca 2016 roku ujawniono 123 przypadki stosowania meldonium przez sportowców[12], w tym 102 rosyjskie[14].
Do wiadomości opinii publicznej została podana tylko część nazwisk sportowców, u których w 2016 roku wykryto ten środek[14]:
- Abeba Aregawi[12] (reprezentująca Szwecję etiopska biegaczka, złota medalistka Mistrzostw Świata w Lekkoatletyce 2013)
- Jekatierina Bobrowa[15] (rosyjska łyżwiarka figurowa, brązowa medalistka Mistrzostw Świata w Łyżwiarstwie Figurowym 2013)
- Aleksiej Bugajczuk[16] (rosyjski piłkarz wodny, uczestnik Mistrzostw Świata w Pływaniu 2015)
- Anastasija Czułkowa[17] (rosyjska kolarka torowa, złota medalistka Mistrzostw Świata w Kolarstwie Torowym 2012)
- Semion Elistratov[18] (rosyjski łyżwiarz szybki, złoty medalista Zimowych Igrzysk Olimpijskich 2014)
- Gulszat Fazlietdinowa[17] (rosyjska biegaczka długodystansowa)
- Magomiedmurad Gadżyjew[19] (polski zapaśnik pochodzenia rosyjskiego, medalista mistrzostw Europy, igrzysk europejskich i mistrzostw świata juniorów)
- Pawieł Jakuszewskij[17] (rosyjski kolarz torowy, brązowy medalista Mistrzostw Europy w Kolarstwie Torowym 2013)
- Julija Jefimowa[12] (rosyjska pływaczka, brązowa medalistka Letnich Igrzysk Olimpijskich 2012, wielokrotna mistrzyni świata i Europy)
- Nadieżda Kotlarowa[17] (rosyjska sprinterka, srebrna medalistka Halowych Mistrzostw Europy w Lekkoatletyce 2013)
- Pawieł Kuliżnikow[15] (rosyjski łyżwiarz szybki, wielokrotny medalista mistrzostw świata i trzykrotny zdobywca Pucharu Świata)
- Aleksiej Łowczew[15] (rosyjski sztangista, złoty medalista Mistrzostw Świata w Podnoszeniu Ciężarów 2015)
- Aleksander Markin[15] (rosyjski siatkarz, brązowy medalista Igrzysk Europejskich 2015)
- Andriej Minżulin[17] (rosyjski biegacz długodystansowy)
- Dawit Modzmanaszwili[20] (gruziński zapaśnik, srebrny medalista Letnich Igrzysk Olimpijskich 2012)
- Endeshaw Negesse[12] (etiopski maratończyk, zwycięzca maratonów we Florencji w 2012 i w Tokio w 2015)
- Gabrieła Petrowa[21] (bułgarska lekkoatletka, srebrna medalistka Halowych Mistrzostw Europy w Lekkoatletyce 2015)
- Aleksandr Powietkin[22] (rosyjski bokser, złoty medalista Letnich Igrzysk Olimpijskich 2004)
- Marija Szarapowa[12] (rosyjska tenisistka, wielokrotna liderka rankingu WTA Tour)
- Eduard Worganow[18] (rosyjski kolarz szosowy, zawodnik profesjonalnej grupy Team Katusha)
- Olga Wowk[16] (rosyjska biegaczka)
Przypisy[edytuj | edytuj kod]
- ↑ a b c d e f g h i Mildronāts 250 mg kapsulas. Mildronāts 500 mg kapsulas – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Grindex. [dostęp 2016-04-01]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-05-05)]. (łot.).
- ↑ a b c d e Mildronāts 0,5 g/5 ml šķīdums injekcijām – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Grindex. [dostęp 2016-04-01]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-04-29)]. (łot.).
- ↑ Laboratory of Carbofunctional Compounds Dr. habil. chem. Ivars Kalviņš. Latvian Institute of Organic Synthesis. [dostęp 2016-04-02]. (ang.).
- ↑ a b c d C. Görgens, S. Guddat, J. Dib, H. Geyer i inni. Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry. „Drug Test Anal”. 7 (11–12), s. 973–979, 2015. DOI: 10.1002/dta.1788. PMID: 25847280.
- ↑ Vilnis Dzerve i inni, Mildronate improves peripheral circulation in patients with chronic heart failure: results of a clinical trial (the first report), „Seminars in Cardiology”, 2, 11, 2005, s. 56–64, ISSN 1648-7966.
- ↑ Vilnis Dzerve, Dace Matisone, Yury Pozdnyakov, Rafael Oganov. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial. „Seminars in Cardiovascular Medicine”. 3 (16), 2010. ISSN 1822-7767.
- ↑ Y. Zhu, G. Zhang, J. Zhao, D. Li i inni. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial. „Clin Drug Investig”. 33 (10), s. 755–760, 2013. DOI: 10.1007/s40261-013-0121-x. PMID: 23949899.
- ↑ a b c d
A. Kępka, S.D. Szajda, N. Waszkiewicz, P. Płudowski i inni. Karnityna: funkcja, metabolizm i znaczenie w niewydolności wątroby u pacjentów w przewlekłym zatruciu alkoholem. „Postepy Hig Med Dosw”. 65, s. 645–653, 2011. DOI: 10.5604/17322693.962226. PMID: 22100797. - ↑ a b Robert Bodkowski, Bożena Patkowska-Sokoła, Piotr Nowakowski, Dorota Jamroz i inni. Produkty pochodzące od przeżuwaczy – najważniejsze źródło L-karnityny w diecie człowieka. „Przegląd Hodowlany”, s. 22–25, 2011. Polskie Towarzystwo Zootechniczne im. Michała Oczapowskiego.
- ↑ Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 13 marca 2015 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia, 2015-03-16. [dostęp 2016-03-31].
- ↑ Russell Westerholm: Meldonium: WADA Entering New Doping Crisis Over Relatively Unknown Drug?. HNGN. [dostęp 2016-04-01]. (ang.).
- ↑ a b c d e f WADA: 123 failed meldonium tests since January ban. AS. [dostęp 2016-04-01]. (ang.).
- ↑ WADA’s List of Prohibited Substances and Methods (Prohibited List) S4. Hormone and Metabolic Modulators. Światowa Agencja Antydopingowa (WADA). [dostęp 2016-04-01]. (ang.).
- ↑ a b Russian athlete Olga Vovk tested positive for meldonium – source. TASS, 2016-03-21. [dostęp 2016-04-03]. (ang.).
- ↑ a b c d Piotr Kalisz: Rosyjscy siatkarze drwią z afery dopingowej. Sfotografowali się z tortem z meldonium. Sport.pl, 2016-03-29. [dostęp 2016-04-02].
- ↑ a b Kolejny rosyjski sportowiec zażywał meldonium. RynekAptek.pl, 2016-03-31. [dostęp 2016-04-02].
- ↑ a b c d e Rosyjscy kolarze torowi także stosowali meldonium. Rzeczpospolita, 2016-03-26. [dostęp 2016-04-02].
- ↑ a b Ariena Sokalska: Meldonium. Ulubiony środek dopingowy rosyjskich sportowców. Polska Times, 2016-03-08. [dostęp 2016-04-02].
- ↑ Gadżijew na dopingu, Polska straciła kwalifikację olimpijską. przegladsportowy.pl, 2016-05-11. [dostęp 2016-05-11]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-06-05)].
- ↑ Gruzin Davit Modzmanaszwili przyjmował meldonium. Onet.pl, 2016-03-09. [dostęp 2016-04-02].
- ↑ Meldonium wykryte u Bułgarki. Brak zawieszenia, trwa dochodzenie. TVN24, 2016-03-28. [dostęp 2016-04-02].
- ↑ Powietkin: Jestem czysty, nic nie brałem. Przegląd Sportowy, 2016-05-16. [dostęp 2016-05-20].
