Eukariotyczne czynniki inicjacji

Eukariotyczne czynniki inicjacji (eIFs) to białka lub kompleksy białkowe biorące udział w inicjacji translacji u organizmów eukariotycznych. Białka te stabilizują powstawanie rybosomalnych kompleksów preninicjacyjnych wokół kodonu start i odgrywają istotną rolę w potranskrypcyjnej regulacji genów. Część czynników inicjacji translacji łączy się w kompleks z Met-tRNAiMet i małą podjednostką (40S) rybosomu - jest to kompleks preinicjacyjny 43S (43S PIC). Pozostałe czynniki tworzące kompleks eIF4F (eIF4A, E i G) przyłączają 43S PIC do czapeczki, od której następnie kompleks ten skanuje mRNA w kierunku 3' do momentu związania się z kodonem AUG. Rozpoznanie kodonu start przez tRNAiMet promuje uwolnienie czynnika eIF1, który przyłącza się do 43S PIC, formując 48S PIC. Pozwala to na dołączenie dużej podjednostki (60S) rybosomu[1]. Eukariotycznych czynników inicjacji jest znacznie więcej od prokariotycznych, co odzwierciedla o wiele większą złożoność translacji u eukariontów. Istnieje co najmniej dwanaście eIF, złożonych z licznych łańcuchów polipeptydowych, zostały one opisane poniżej[2].

eIF1 i eIF1A[edytuj | edytuj kod]

Zarówno eIF1, jak i eIF1A wiążą się z kompleksem małej podjednostki (40S) rybosomu i mRNA. Razem wpływają na utrzymanie „otwartej” konformacji kanału wiążącego mRNA, co jest kluczowe dla skanowania, dostarczania tRNA i rozpoznania kodonu start[3]. W szczególności oddysocjowanie eIF1 od podjednostki 40S jest uważane za kluczowy etap w rozpoznawaniu kodonu start[4].

eIF1 i eIF1A są małymi białkami (odpowiednio 13 i 16 kDa u ludzi) i oba są składnikami kompleksu preinicjacyjnego 43S. eIF1 wiąże się w pobliżu miejsca P rybosomu, podczas gdy eIF1A wiąże się w pobliżu miejsca A, w sposób podobny do strukturalnie i funkcjonalnie powiązanych odpowiedników bakteryjnych - IF3 i IF1.[5]

eIF2[edytuj | edytuj kod]

eIF2 jest głównym kompleksem białkowym odpowiedzialnym za dostarczanie inicjatorowego tRNA do miejsca P kompleksu preinicjacyjnego jako kompleks zawierający Met tRNA ı Met i GTP (The eIF2-TC). eIF2 jest specyficzny względem tRNA niosącego metioninę różnego od Met-tRNA używanego na etapie elongacji łańcucha polipeptydowego. Podążając za położeniem inicjatorowego tRNA na kodonie start w miejscu P, eIF1 oddysocjowuje, a eIF2 przełącza się na formę związaną z GDP[6]. Ta hydroliza jest sygnałem do dysocjacji eIF3, eIF1 oraz eIF1A, co skutkuje przyłączeniem dużej podjednostki rybosomu i rozpoczęciem elongacji.

eIF2 ma trzy podjednostki: eIF2- α, β i γ. Podjednostka α ulega fosforylacji regulacyjnej i ma szczególne znaczenie dla komórek, które mogą wymagać globalnego wyłączenia syntezy białek w odpowiedzi na sygnały chemiczne. Po fosforylacji, izoluje eIF2B (nie mylić z eIF2β), GEF. Bez tego GEF GDP nie może zostać zamienione na GTP i translacja zostaje zatrzymana. Jednym z przykładów tego jest indukowana przez eIF2α represja translacji, która występuje w retikulocytach pozbawionych niezbędnej ilości żelaza. W przypadku infekcji wirusowej kinaza białkowa R (PKR) fosforyluje eIF2α, gdy dsRNA jest wykrywany w komórce, co prowadzi do jej śmierci.

Zarówno białko eIF2A, jak i eIF2D jest nazywane „eIF2”, ale w gruncie rzeczy żadne z nich nie jest częścią heterotrimeru eIF2. Oba białka wydają się odgrywać unikalne role podczas translacji. Wydaje się, że mogą być zaangażowane w wyspecjalizowane szlaki metaboliczne, takie jak inicjacja translacji „niezależna od eIF2” lub reinicjacja.

eIF3[edytuj | edytuj kod]

eIF3 niezależnie od innych czynników inicjacji wiąże podjednostkę 40S rybosomu, wiele czynników inicjacji oraz komórkowy i wirusowy mRNA[7].

U ssaków eIF3 jest największym czynnikiem inicjującym, złożonym z aż 13 podjednostek (a-m). Jego masę cząsteczkową szacuje się na ~800 kDa. Białko to kontroluje składanie małej podjednostki na mRNA mającym czapeczkę lub IRES. eIF3 może wykorzystywać kompleks eIF4F lub, alternatywnie podczas wewnętrznej inicjacji, IRES, by umieścić nić mRNA w pobliżu miejsca wyjścia podjednostki 40S, promując w ten sposób składanie funkcjonalnego kompleksu preinicjacyjnego.

W wielu ludzkich nowotworach podjednostki eIF3 ulegają nadmiernej (podjednostki a, b, c, h, i, i m) i niedostatecznej (podjednostki e i f) ekspresji[8]. Jeden z potencjalnych mechanizmów wyjaśniających ten brak regulacji bazuje na odkryciu, że eIF3 wiąże określony zestaw transkryptów mRNA regulujących proliferację komórek oraz reguluje ich translację[9]. eIF3 pośredniczy również w sygnalizacji komórkowej poprzez S6K1 i mTOR / Raptor, regulując tym samym translację[10].

eIF4F[edytuj | edytuj kod]

Kompleks eIF4F składa się z trzech podjednostek: eIF4A, eIF4E i eIF4G. Każda podjednostka ma u Homo sapiens wiele izoform, istnieją również dodatkowe białka eIF4: eIF4B i eIF4H.

eIF4G jest białkiem rusztowania o masie 175,5 kDa. Oddziałuje z eIF3 i białkiem wiążącym poliadenylowany ogon (PABP), a także z innymi częściami kompleksu eIF4F. eIF4E rozpoznaje i wiąże strukturę 5' cap mRNA, podczas gdy eIF4G wiąże PABP wiążące ogon poli (A), potencjalnie zapętlając i aktywując związany mRNA. eIF4A - helikaza kasety DEAD mRNA - jest ważny dla rozplatania struktur drugorzędnych mRNA.

eIF4B zawiera dwie domeny wiążące RNA - jedna niespecyficznie oddziałuje z mRNA, podczas gdy druga specyficznie wiąże 18S rRNA małej podjednostki rybosomalnej. Działa ona zarówno jako kotwica, jak i krytyczny kofaktor dla eIF4A. Jest także substratem dla S6K, a po fosforylacji promuje tworzenie kompleksu preinicjacyjnego. U kręgowców eIF4H jest dodatkowym czynnikiem inicjującym o roli podobnej do eIF4B.[11]

eIF5, eIF5A i eIF5B[edytuj | edytuj kod]

eIF5 jest białkiem aktywującym GTPazę, które pomaga dużej podjednostce rybosomu połączyć się z małą. Jest wymagany do hydrolizy GTP przez eIF2 i zawiera niespotykany aminokwas - hipuzynę[12].

eIF5A jest eukariotycznym homologiem czynnika EF-P. Pomaga w elongacji łąńcucha polipeptydowego, a także odgrywa rolę w terminacji translacji[13].

eIF5B wykazuje aktywność GTPazy i bierze udział w składaniu rybosomu. Jest eukariotycznym analogiem bakteryjnego IF2[14].

eIF6[edytuj | edytuj kod]

eIF6 hamuje składanie rybosomu podobnie jak eIF3, ale wiąże się z dużą podjednostką (60S)[15].

Zobacz też[edytuj | edytuj kod]

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ R.J. Jackson, C.U. Hellen, T.V. Pestova, The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation, „Nature Reviews. Molecular Cell Biology”, 11 (2), 2010, s. 113–27, DOI: 10.1038/nrm2838, PMID: 20094052, PMCID: PMC4461372.
  2. ↑ C.E. Aitken, J.R. Lorsch, A mechanistic overview of translation initiation in eukaryotes, „Nature Structural & Molecular Biology”, 19 (6), 2012, s. 568–76, DOI: 10.1038/nsmb.2303, PMID: 22664984.
  3. ↑ Lori A Passmore i inni, The eukaryotic translation initiation factors eIF1 and eIF1A induce an open conformation of the 40S ribosome, „Molecular Cell”, 26 (1), 2007, s. 41–50, DOI: 10.1016/j.molcel.2007.03.018, PMID: 17434125.
  4. ↑ Yuen-Nei Cheung i inni, Dissociation of eIF1 from the 40S ribosomal subunit is a key step in start codon selection in vivo, „Genes & Development”, 21 (10), 2007, s. 1217–30, DOI: 10.1101/gad.1528307, PMID: 17504939, PMCID: PMC1865493.
  5. ↑ Christopher S Fraser, Quantitative studies of mRNA recruitment to the eukaryotic ribosome, „Biochimie”, 114, 2015, s. 58–71, DOI: 10.1016/j.biochi.2015.02.017, PMID: 25742741, PMCID: PMC4458453.
  6. ↑ Colin Echeverría Aitken, Jon R Lorsch, A mechanistic overview of translation initiation in eukaryotes, „Nature Structural & Molecular Biology”, 19 (6), 2012, s. 568–76, DOI: 10.1038/nsmb.2303, PMID: 22664984.
  7. ↑ Alan G Hinnebusch, eIF3: a versatile scaffold for translation initiation complexes, „Trends in Biochemical Sciences”, 31 (10), 2006, s. 553–62, DOI: 10.1016/j.tibs.2006.08.005, PMID: 16920360.
  8. ↑ John W B Hershey, The role of eIF3 and its individual subunits in cancer, „Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms”, 1849 (7), 2015, s. 792–800, DOI: 10.1016/j.bbagrm.2014.10.005, PMID: 25450521.
  9. ↑ Amy S Y Lee, Philip J Kranzusch, Jamie H D Cate, eIF3 targets cell-proliferation messenger RNAs for translational activation or repression, „Nature”, 522 (7554), 2015, s. 111–4, DOI: 10.1038/nature14267, PMID: 25849773, PMCID: PMC4603833, Bibcode: 2015Natur.522..111L.
  10. ↑ Marina K Holz i inni, mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events, „Cell”, 123 (4), 2005, s. 569–80, DOI: 10.1016/j.cell.2005.10.024, PMID: 16286006.
  11. ↑ William C. Merrick, eIF4F: a retrospective, „The Journal of biological chemistry”, 290 (40), 2015, s. 24091-9, DOI: 10.1074/jbc.R115.675280.
  12. ↑ Myung Hee Park, The post-translational synthesis of a polyamine-derived amino acid, hypusine, in the eukaryotic translation initiation factor 5A (eIF5A), „Journal of Biochemistry”, 139 (2), 2006, s. 161–9, DOI: 10.1093/jb/mvj034, PMID: 16452303, PMCID: PMC2494880.
  13. ↑ Anthony P Schuller i inni, eIF5A Functions Globally in Translation Elongation and Termination, „Molecular Cell”, 66 (2), 2017, 194–205.e5, DOI: 10.1016/j.molcel.2017.03.003, PMID: 28392174, PMCID: PMC5414311.
  14. ↑ Gregory S Allen, Joachim Frank, Structural insights on the translation initiation complex: ghosts of a universal initiation complex, „Molecular Microbiology”, 63 (4), 2007, s. 941–50, DOI: 10.1111/j.1365-2958.2006.05574.x, PMID: 17238926.
  15. ↑ EIF6 - Eukaryotic translation initiation factor 6 - Homo sapiens (Human) - EIF6 gene & protein [online], www.uniprot.org [dostęp 2020-07-21] (ang.).

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Fraser CS, Doudna JA(January 2007). "Structural and mechanistic insights into hepatitis C viral translation initiation". Nature Reviews Microbiology. 5(1):29-38. doi:10.1038/nrmicro1558
  • Malys N, McCarthy JE(March 2011). "Translation initiation: variations in the mechanism can be anticipated". Cellular and Molecular Life Sciences. 68(6):991-1003. doi:10.1007/s00018-010-0588-z

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Eukariotyczne_czynniki_inicjacji&oldid=67639123”