Nella sua lunga carriera agonistica, iniziata nel 1928 e conclusa nel 1955 (se si esclude un'appendice vittoriosa nel 1967), ha guidato sia le moto (Orione, Gilera, Mondial, MV Agusta) sia vetture da Formula 1 (Maserati), oltre a fuoristrada e speedway, dedicando parte della sua vita alla velocità.
A suo agio nei circuiti misti e in quelli veloci, era stilista oltre che specialista sul bagnato. In antitesi con la maggioranza dei piloti d'epoca, che vedevano la curva come il momento buono per guadagnare sui rivali, Nello Pagani le affrontava in modo più elegante. Fu definito dal campione della Moto GuzziFergus Anderson "flemmatico come un anglosassone".
In seguito, partecipò al Gran Premio di Svizzera di Formula 1 nel 1950 alla guida di una Maserati iscritta dalla Scuderia Achille Varzi: l'esperienza, conclusa con un settimo posto, non fu però positiva. Nel motociclismo, invece, la sua carriera si divise tra 125 e 500 fino al 1955, anno in cui corse l'ultimo Gran Premio con la MV Agusta, di cui divenne poi direttore sportivo. Nel 1967 volle tuttavia tornare nel mondo agonistico: con la Norton Atlas 750 corse e vinse il Giro d'Italia. Fu la sua ultima competizione prima di ritirarsi.
Nella sua vita privata ebbe due figli, di cui uno, Alberto, seguì le orme paterne diventando a sua volta pilota motociclistico di livello internazionale.
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