Checkpoint immunitario

I checkpoint immunitari sono regolatori di processi chiave del sistema immunitario. Queste molecole rappresentano i modulatori delle vie di segnalazione responsabili della tolleranza immunologica, un concetto che previene la distruzione di cellule proprie da parte del sistema immunitario.

Alcune molecole (nello specifico, gli inibitori dei checkpoint immunitari) sono attualmente i nuovi bersagli dell'onco-immunoterapia a causa del loro potenziale terapeutico contro alcuni tipi di cancro. Esempi di inibitori dei checkpoint immunitari sono quelli che agiscono e bloccano CTLA4, PD-1 e PD-L1.

Checkpoint immunitari stimolatori[modifica | modifica wikitesto]

Quattro checkpoint immunitari stimolatori sono membri della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF-R): CD27, CD40, OX40, GITR e CD137. Altri due appartengono alla superfamiglia B7-CD28: CD28 e ICOS.

Checkpoint immunitari della superfamiglia TNF-R[modifica | modifica wikitesto]

  • CD27 - Questa molecola è vitale per la generazione delle cellule T della memoria; supporta l'espansione antigene-dipendente delle cellule T naïve.[1] CD27 è inoltre un marcatore delle cellule B della memoria.[2] L'attività di CD27 è governata dalla disponibilità temporanea del suo ligando, CD70, presente sui linfociti e sulle cellule dendritiche.[3] La co-stimolazione di CD27 sopprime la funzione effettrice dei linfociti Th17.[4] Attualmente è in fase di formulazione la molecola CDX-1127, un agonista che funge da anticorpo monoclonale anti-CD27[5], efficace al momento in animali modello.[6]
  • CD40 - Questa molecola, presente su una varietà di cellule del sistema immunitario (incluse le cellule presentanti l'antigene) riconosce il suo ligando CD40L, conosciuto altrimenti come CD154 ed è temporaneamente espressa sulla superficie dei linfociti T CD4+ T attivati, come il suo ligando. La via di segnalazione mediata da CD40 permette alle cellule dendritiche di maturare e dunque di scatenare a valle l'attivazione e la differenziazione dei linfociti T.[7] Attualmente è stato formulato un anticorpo monoclonale anti-CD40, adesso posseduto da una società svizzera.[8]
  • OX40 - Questa molecola, anche denominata CD134, ha come ligando OX40L/CD252. Come CD27, OX40 promuove l'espansione dei linfociti T effettori e della memoria; ad ogni modo, è anche conosciuto come inibitore della differenziazione e della funzione dei linfociti T regolatori (ad esempio inibendo la loro produzione di citochine).[9] OX40 è temporaneamente espresso in seguito all'acquisizione del TCR (Recettore dei linfociti T) ed è qui che risiede il suo valore come bersaglio terapeutico: può essere up-regolato nella maggior parte dei linfociti T presenti in lesioni infiammatorie recentemente attivati (da antigeni).[10] Si è dimostrato che gli anticorpi monoclonali anti-OX40 hanno un'utilità clinica in tumori allo stadio avanzato.[11] Attualmente sono in fase di elaborazione tre farmaci che interagiscono con OX40: MEDI0562 un agonista umano per OX40; MEDI6469, un agonista murino per OX4; MEDI6383, un agonista di OX40[12]
  • GITR - sigla di "Glucocorticoid-Induced TNFR family Related gene", "gene correlato alla famiglia del TNFR indotto dai glucocorticoidi"; stimola l'espansione dei linfociti T, inclusi i Treg.[13] Il ligando di GITR è espresso principalmente sulle cellule dendritiche (cellule presentanti l'antigene).[14] Gli anticorpi anti-GITR sembrano promuovere una risposta anti-tumorale attraverso la perdita della stabilità cellulare del lignaggio dei Treg.[15][16]

Superfamiglia B7-CD28[modifica | modifica wikitesto]

  • ICOS - sigla per "Inducible T-cell costimulator", "Costimolatore inducibile dei linfociti T", detta anche CD278, è espressa dai linfociti T attivati. Il suo ligando è ICOSL, espresso principalmente sui linfociti B e sulle cellule dendritiche. Questa molecola sembra essere importante nella funzione effettrice dei linfociti T. Sono attualmente in fase di formulazione degli agnoisti di ICOS.[17]
  • CD28 - Questa molecola è costitutivamente espressa su quasi tutte le cellule T CD4+ umane e su circa la metà delle cellule T CD8+. Possiede due ligandi: CD80 e CD86, espressi sulle cellule dendritiche, che stimolano a valle l'espansione dei linfociti T. CD28 è stato il bersaglio del "superantagonista" TGN1412 che causava diverse reazioni infiammatorie nei primi studi clinici effettuati a Londra, Marzo 2006.[18]

Altri checkpoint immunitari stimolatori[modifica | modifica wikitesto]

  • CD137 - Detta anche 4-1BB; quando interagisce col suo ligando, stimola la proliferazione dei linfociti T. La via di segnalazione mediata da CD137 inibisce la morte cellulare programmata dei linfociti T, in particolar modo i linfociti T CD8+ T.[17] Al 2018 è disponibile un farmaco (lipocalina) bi-specifica per CD137 e HER2.[19]
  • CD122 - Questa molecola rappresenta la sub-unità beta del recettore dell'IL2 (Interleuchina 2); questo recettore aumenta i tassi di proliferazione dei linfociti T CD8+.[20] Attualmente è in fase di sperimentazione una citochina stimolatoria basata sulla struttura di CD122, detta NKTR-214. Attualmente lo studio è in Fase 1 e i risultati sono stati annunciati nel 2016, Novembre.[21][22]

Checkpoint immunitari inibitori[modifica | modifica wikitesto]

  • A2AR - Sigla per "Adenosine A2A receptor", "Recettore A2A dell'adenosina"; è un checkpoint immunitario considerato molteplici volte nella onco-immunologia a causa della presenza di adenosina nel microambiente immunitario. L'adenosina si lega ad A2AR e ciò scatena un meccanismo a retroazione negativa (feedback negativo) che sopprime la risposta immunitaria. Il microambiente tumorale, difatti, possiede concentrazioni relativamente alte di adenosina.[23]
  • B7-H3 - detto anche CD276, venne originariamente definito come "molecola co-stimolatoria" della risposta immunitaria; al giorno d'oggi è invece definito come "co-inibitore" della risposta immunitaria.[24][25] Al 2018 è in fase di sperimentazione un anticorpo monoclonale (detto MGA271) che possiede un frammento Fc ottimizzato per il legame con B7-H3.[26] I recettori di B7-H3 non sono stati ancora identificati.[27]
  • B7-H4 - detto anche VTCN1, è espresso da cellule tumorali e dai macrofagi associati al tumore; gioca un ruolo nella fase di "tumour escape".[28]
  • BTLA - sigla per "B and T Lymphocyte Attenuator" (Attenuatore dei linfociti B e T), detta anche CD272; ha come ligando HVEM (Herpesvirus Entry Mediator). L'espressione di BTLA sulla superficie dei linfociti CD8+ umani è gradualmente down-regolata dal fenotipo naive fino a quello pienamente differenziato (effettore); diversi linfociti T CD8+ umani tumore-specifico esprimono livelli alti di BTLA.[29]
  • CTLA-4 - sigla di "Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4" (Proteina 4 associata ai linfociti T citotossici); denominata anche CD152; è il bersaglio del farmaco Ipilimumab (nome commerciale "Yervoy") , approvato dalla FDA nel marzo 2011 per la cura del melanoma. L'espressione di CTLA-4 sui linfociti T(reg) modula i tassi di proliferazione dei linfociti T.[30][31]
  • IDO - Sigla per "Indoleamine 2,3-dioxygenase"; un enzima coinvolto nel catabolismo del triptofano che possiede anche proprietà da checkpoint immunitario inibitore. Analogo a IDO c'è TDO (tryptophan 2,3-dioxygenase), un enzima che sopprime le cellule T e NK, genere e attiva i T(regs) e le cellule mieloderivate inibitrici della risposta immunitaria. Promuove inoltre l'angiogenesi tumorale.[32] Attualmente sono in fase di elaborazione dei farmaci che inibiscono le vie di segnalazione mediate da IDO.[33][34]
  • KIR - sigla per "Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor", è un recettore per le molecole del MHC di Classe I" presente sulle cellule Natural Killer. Attualmente è in fase di sperimentazione un anticorpo monoclonale (Lirilumab) anti-KIR.
  • LAG3 - Sigla per "Lymphocyte Activation Gene-3" o "Gene-3 per l'attivazione dei linfociti"; sopprime una risposta immunitaria interagendo sia con i linfociti T Regolatori (T-Regs) che interagendo direttamente con i linfociti T CD8+ .[35] Attualmente è in fase di sperimentazione (Fase I) un anticorpo monoclonale anti-LAG3, denominato BMS-986016.
  • PD-1 - Sigla per "Programmed Death 1 (PD-1)" o "Morte programmata 1"; è un recettore che possiede due ligandi: PD-L1 e PD-L2. Questo checkpoint è il bersaglio del farmaco Pembrolizumab (nome commerciale "Keytruda"), approvato nel Settembre 2014 dalla FDA contro casi di melanoma. Esso contribuisce a ristabilire la funzione immunitaria nel microambiente del tumore.[36] Questo recettore è bersaglio anche del farmaco Nivolumab (Nome commerciale "Opdivo") approvato in italia per carcinoma del rene, tumore al polmone, linfoma[37].
  • TIM-3 - Sigla per "T-cell Immunoglobulin domain and Mucin domain 3", ovvero "Dominio immunoglobulinico delle cellule T e Dominio Mucina 3", espressa sui linfociti T CD4+ umani attivati. Essa regola la secrezione delle citochine secrete da Th1 e Th17.[38] TIM-3 agisce da regolatore negativo della funzione dei linfociti Th1/Tc1, scatenando la morte cellulare mediante interazione con il suo ligando, la galectina-9.[39]
  • VISTA (proteina) - Sigla per "V-domain Ig suppressor of T cell activation", ovvero "Immunoglobulina con dominio V, inibitore dell'attivazione delle cellule T". La sua presenza viene rilevata sulle cellule emopoietiche[40] e pertanto anche sui leucociti che infiltrano il tumore. L'inibizione ("blockade") di vista potrebbe rivelarsi una strategia efficace lungo un ampio spettro di tumori solidi.[41]

Inibitori dei checkpoint immunitari inibitori[modifica | modifica wikitesto]

I farmaci (o analoghi candidati) che bloccano o inibiscono i checkpoint immunitari inibitori sono solitamente denominati "inibitori dei checkpoint immunitari"; questa idea è di solito correlata all'idea di "immune checkpoint blockade", o semplicemente "checkpoint blockade".[42] Questi farmaci sono attualmente in via di elaborazione per mezzo di diverse aziende farmaceutiche.[43]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Hendriks J, Gravestein LA, Tesselaar K, van Lier RA, Schumacher TN e Borst J., CD27 is required for generation and long-term maintenance of T cell immunity, in Nat Immunol, vol. 1, n. 5, 1º novembre 2000, pp. 433–40, DOI:10.1038/80877, PMID 11062504.
  2. ^ Agematsu K, Memory B cells and CD27, in Histology and Histopathology, vol. 15, n. 2, 1º aprile 2000, pp. 573–6, PMID 10809378.
  3. ^ Borst J, Hendriks J, Xiao Y, CD27 and CD70 in T cell and B cell activation, in Curr Opin Immunol, vol. 17, n. 3, 1º giugno 2005, pp. 275–81, DOI:10.1016/j.coi.2005.04.004, PMID 15886117.
  4. ^ Coquet JM, Middendorp S, van der Horst G, Kind J, Veraar EA, Xiao Y, Jacobs H, Borst J, The CD27 and CD70 costimulatory pathway inhibits effector function of T helper 17 cells and attenuates associated autoimmunity, in Immunity, vol. 38, n. 1, 24 gennaio 2013, pp. 53–65, DOI:10.1016/j.immuni.2012.09.009, PMID 23159439.
  5. ^ CDX-1127 – Monoclonal Antibody Targeting CD27, su celldex.com, Celldex Therapeutics. URL consultato il 19 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 3 ottobre 2018).
  6. ^ He LZ, Prostak N, Thomas LJ, Vitale L, Weidlick J, Crocker A, Pilsmaker CD, Round SM, Tutt A, Glennie MJ, Marsh H, Keler T, Agonist anti-human CD27 monoclonal antibody induces T cell activation and tumor immunity in human CD27-transgenic mice, in J Immunol, vol. 191, n. 8, 15 ottobre 2013, pp. 4174–83, DOI:10.4049/jimmunol.1300409, PMID 24026078.
  7. ^ O'Sullivan B, Thomas R, CD40 and dendritic cell function, in Crit Rev Immunol, vol. 23, n. 1, 1º gennaio 2003, pp. 83–107, DOI:10.1615/critrevimmunol.v23.i12.50, PMID 12906261.
  8. ^ Angela Zimm, Cancer ‘Miracle’ Patients Studied Anew for Disease Clues, in Bloomberg, 12 aprile 2014. URL consultato il 25 giugno 2015.
  9. ^ Michael Croft, Takanori So e Wei Duan, The significance of OX40 and OX40L to T-cell biology and immune disease, in Immunological Reviews, vol. 229, n. 1, maggio 2009, pp. 173–191, DOI:10.1111/j.1600-065X.2009.00766.x, PMID 19426222. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  10. ^ Andrew D. Weinberg, Nicholas P. Morris e Magdalena Kovacsovics-Bankowski, Science gone translational: the OX40 agonist story, in Immunological Reviews, vol. 244, n. 1, novembre 2011, pp. 218–231, DOI:10.1111/j.1600-065X.2011.01069.x, PMID 22017441. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  11. ^ Brendan D. Curti, Magdalena Kovacsovics-Bankowski e Nicholas Morris, OX40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients, in Cancer Research, vol. 73, n. 24, 15 dicembre 2013, pp. 7189–7198, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-4174. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  12. ^ (EN) Image and broadcast library - AstraZeneca, su astrazeneca.com. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  13. ^ Simona Ronchetti, Ornella Zollo e Stefano Bruscoli, GITR, a member of the TNF receptor superfamily, is costimulatory to mouse T lymphocyte subpopulations, in European Journal of Immunology, vol. 34, n. 3, marzo 2004, pp. 613–622, DOI:10.1002/eji.200324804. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  14. ^ Giuseppe Nocentini, Simona Ronchetti e Salvatore Cuzzocrea, GITR/GITRL: more than an effector T cell co-stimulatory system, in European Journal of Immunology, vol. 37, n. 5, maggio 2007, pp. 1165–1169, DOI:10.1002/eji.200636933. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  15. ^ David A. Schaer, Sadna Budhu e Cailian Liu, GITR pathway activation abrogates tumor immune suppression through loss of regulatory T cell lineage stability, in Cancer Immunology Research, vol. 1, n. 5, novembre 2013, pp. 320–331, DOI:10.1158/2326-6066.CIR-13-0086. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  16. ^ (EN) TG Therapeutics Enters Into a Global Collaboration With Checkpoint Therapeutics to Develop and Commercialize Novel Immuno-Oncology Targeted Antibodies (OTC:TGTX), su ir.tgtherapeutics.com. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  17. ^ a b Yvonne Burmeister, Timo Lischke e Anja C. Dahler, ICOS controls the pool size of effector-memory and regulatory T cells, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 180, n. 2, 15 gennaio 2008, pp. 774–782. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  18. ^ Eastwood D, Findlay L, Poole S, Bird C, Wadhwa M, Moore M, Burns C, Thorpe R, Stebbings R, Monoclonal antibody TGN1412 trial failure explained by species differences in CD28 expression on CD4+ effector memory T-cells, in Br J Pharmacol, vol. 161, n. 3, 1º ottobre 2010, pp. 512–526, DOI:10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x, PMC 2990151, PMID 20880392.
  19. ^ (EN) Pieris Pharmaceuticals to Present Data on Novel Anti-CD137 and HER2 Bispecific Immuno-Oncology Program at UBS Global Healthcare Conference :: Pieris Pharmaceuticals, Inc. (PIRS), su pieris.com. URL consultato il 29 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 3 ottobre 2018).
  20. ^ Onur Boyman e Jonathan Sprent, The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system, in Nature Reviews. Immunology, vol. 12, n. 3, 17 febbraio 2012, pp. 180–190, DOI:10.1038/nri3156. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  21. ^ (EN) Nektar and MD Anderson Cancer Center Announce Phase 1/2 Clinical Research Collaboration for NKTR-214, a CD122-Biased Immuno-Stimulatory Cytokine (NASDAQ:NKTR), su ir.nektar.com. URL consultato il 29 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 19 dicembre 2017).
  22. ^ Immunotherapy, NKTR-214, Shows Activity Against Solid Tumors in Clinical Trial
  23. ^ Robert D. Leone, Ying-Chun Lo e Jonathan D. Powell, A2aR antagonists: Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy, in Computational and Structural Biotechnology Journal, vol. 13, 2015, pp. 265–272, DOI:10.1016/j.csbj.2015.03.008. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  24. ^ A. I. Chapoval, J. Ni e J. S. Lau, B7-H3: a costimulatory molecule for T cell activation and IFN-gamma production, in Nature Immunology, vol. 2, n. 3, marzo 2001, pp. 269–274, DOI:10.1038/85339. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  25. ^ Judith Leitner, Christoph Klauser e Winfried F. Pickl, B7-H3 is a potent inhibitor of human T-cell activation: No evidence for B7-H3 and TREML2 interaction, in European Journal of Immunology, vol. 39, n. 7, luglio 2009, pp. 1754–1764, DOI:10.1002/eji.200839028. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  26. ^ (EN) MacroGenics Provides Update on Corporate Progress and First Quarter 2015 Financial Results (NASDAQ:MGNX), su ir.macrogenics.com. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  27. ^ Yixiang Mao, Wei Li e Kai Chen, B7-H1 and B7-H3 are independent predictors of poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer, in Oncotarget, vol. 6, n. 5, 20 febbraio 2015, pp. 3452–3461, DOI:10.18632/oncotarget.3097. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  28. ^ Denarda Dangaj, Evripidis Lanitis e Aizhi Zhao, Novel recombinant human b7-h4 antibodies overcome tumoral immune escape to potentiate T-cell antitumor responses, in Cancer Research, vol. 73, n. 15, 1º agosto 2013, pp. 4820–4829, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-3457. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  29. ^ Laurent Derré, Jean-Paul Rivals e Camilla Jandus, BTLA mediates inhibition of human tumor-specific CD8+ T cells that can be partially reversed by vaccination, in The Journal of Clinical Investigation, vol. 120, n. 1, gennaio 2010, pp. 157–167, DOI:10.1172/JCI40070. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  30. ^ Paula Kolar, Karin Knieke e J. Kolja E. Hegel, CTLA-4 (CD152) controls homeostasis and suppressive capacity of regulatory T cells in mice, in Arthritis and Rheumatism, vol. 60, n. 1, gennaio 2009, pp. 123–132, DOI:10.1002/art.24181. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  31. ^ (EN) Nicholas L Syn, Michele W L Teng, Tony S K Mok e Ross A Soo, De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting, in The Lancet Oncology, vol. 18, n. 12, pp. e731–e741, DOI:10.1016/s1470-2045(17)30607-1.
  32. ^ George C. Prendergast, Courtney Smith e Sunil Thomas, Indoleamine 2,3-dioxygenase pathways of pathogenic inflammation and immune escape in cancer, in Cancer immunology, immunotherapy: CII, vol. 63, n. 7, luglio 2014, pp. 721–735, DOI:10.1007/s00262-014-1549-4. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  33. ^ Copia archiviata, su newlinkgenetics.com. URL consultato il 19 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 4 novembre 2015).
  34. ^ Incyte - This is Pivotal Science [collegamento interrotto], su Incyte - This is Pivotal Science. URL consultato il 29 gennaio 2018.
  35. ^ Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG, LAG-3 regulates CD8+ T cell accumulation and effector function in murine self- and tumor-tolerance systems, in J Clin Invest, vol. 117, n. 11, 1º novembre 2007, pp. 3383–92, DOI:10.1172/jci31184, PMC 2000807, PMID 17932562.
  36. ^ Philips GK, Atkins M, Therapeutic uses of anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies, in Int Immunol, vol. 27, n. 1, 1º gennaio 2015, pp. 39–46, DOI:10.1093/intimm/dxu095, PMID 25323844.
  37. ^ Scheda AIMAC su Nivolumab https://www.aimac.it/farmaci-tumore/anticorpi-monoclonali/nivolumab-opdivo
  38. ^ Hastings WD, Anderson DE, Kassam N, Koguchi K, Greenfield EA, Kent SC, Zheng XX, Strom TB, Hafler DA, Kuchroo VK, TIM-3 is expressed on activated human CD4+ T cells and regulates Th1 and Th17 cytokines, in Eur J Immunol, vol. 39, n. 9, 1º settembre 2009, pp. 2492–501, DOI:10.1002/eji.200939274, PMC 2759376, PMID 19676072.
  39. ^ Zhu C, Anderson AC, Kuchroo VK, TIM-3 and its regulatory role in immune responses, in Curr Top Microbiol Immunol, vol. 350, 11 agosto 2010, pp. 1–15, DOI:10.1007/82_2010_84, PMID 20700701.
  40. ^ Wang L, Rubinstein R, Lines JL, Wasiuk A, Ahonen C, Guo Y, Lu LF, Gondek D, Wang Y, Fava RA, Fiser A, Almo S, Noelle RJ, VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses, in J Exp Med, vol. 208, n. 3, 14 marzo 2011, pp. 577–92, DOI:10.1084/jem.20100619, PMC 3058578, PMID 21383057.
  41. ^ Lines JL, Pantazi E, Mak J, Sempere LF, Wang L, O'Connell S, Ceeraz S, Suriawinata AA, Yan S, Ernstoff MS, Noelle R, VISTA is an immune checkpoint molecule for human T cells, in Cancer Res, vol. 74, n. 7, 1º aprile 2014, pp. 1924–32, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-13-1504, PMC 3979527, PMID 24691993.
  42. ^ Drew M. Pardoll, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, in Nature Reviews Cancer, vol. 12, n. 4, 22 marzo 2012, pp. 252–264, DOI:10.1038/nrc3239, PMC 4856023, PMID 22437870.
  43. ^ Cancer drugs are getting better and dearer, su The Economist. URL consultato il 19 maggio 2017.
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