Le prince Khalifa est né à Bahreïn, le deuxième fils de Salman II, hakim de Bahreïn, et son épouse Mouza Bint Hamad Al Khalifa. Il fait ses études au lycée de Manama et au Rifa’a Palace School à Bahreïn.
Le prince Khalifa est membre du conseil de l'éducation de 1956 à 1957 et président de 1957 à 1960. Il est ensuite directeur du département des finances (1960-1966), président du conseil de l'électricité (1961), président de la municipalité de Manama (1962-1966). 1967), président du conseil monétaire de Bahreïn (1965), président du comité mixte des études économiques et financières, comité du registre du commerce, conseil d'administration (1967-1970), agence monétaire de Bahreïn, président du conseil d'État (1970 – 1973), président du conseil d'État (1970) et du conseil suprême de la défense (1978).
Le prince Khalifa est nommé Premier ministre par son frère, l'émir Isa bin Salman Al Khalifa, en 1971. Il s'est donc vu confier le contrôle du gouvernement et de l'économie, tandis que son frère, l'émir, est impliqué dans les affaires diplomatiques et cérémoniales.
Il est considéré comme le chef de file à Bahreïn du courant des « radicaux royaux », un réseau officieux qui depuis les années 1990 vise à lutter contre la remise en cause de l'absolutisme royal et de la suprématie sunnite dans les cours de la péninsule arabique[2].
Le prince Khalifa reçoit le World Peace Culture Award le .
Il meurt le 11 novembre 2020, à quelques jours de son 85e anniversaire. Il était alors le Premier ministre le plus ancien en fonction dans le monde[3].
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