Hiperfosforilación anormal de tau

Hiperfosforilación anormal de tau es un proceso patológico en el que la proteína tau, que normalmente estabiliza los microtúbulos en las células nerviosas, experimenta una excesiva adición de grupos fosfato y así contribuye a la formación de ovillos neurofibrilares, característicos de diversas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Fosforilación anormal de tau[editar]

La investigación neurocientífica ha estado centrada en comprender las complejidades de las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal. En este contexto, la hiperfosforilación anormal de la proteína tau ha emergido como un componente clave en la patogénesis de estas enfermedades.[1]​

La proteína tau, que se produce a partir de un único gen humano llamado proteína tau asociada a microtúbulos, que se encuentra en el cromosoma 17 y codifica una proteína citoesquelética que estabiliza los microtúbulos, [2]​es una fundamental para estabilizar los microtúbulos en las neuronas, ya que facilita así el transporte axonal y manteniendo la integridad estructural de las células nerviosas.[3]​ [4]​

El problema es cuando la tau experimenta una hiperfosforilación excesiva, pierde su capacidad de unirse a los microtúbulos y lleva a la desestabilización del citoesqueleto neuronal. La hiperfosforilación de la proteína tau es el primer paso de la degeneración neurofibrilar, una de las lesiones características de la enfermedad de Alzheimer.[5]​

Gracias a las investigaciones pioneras de Inge Grundke-Iqbal, se sabe que el tau es una fosfoproteína que puede ser modificada por muchas otras proteínas cinasas, como las dirigidas a prolinas, las tau cinasas I y II y las proteínas cinasas no dirigidas a prolinas. [3]​

La hiperfosforilación de tau ocurre cuando grupos fosfato se agregan en exceso a la proteína.[6]​La hiperfosforilación de tau es el primer paso en la formación de ovillos neurofibrilares.[7]​ Este fenómeno altera su estructura tridimensional y desencadena la formación de ovillos neurofibrilares, agregados insolubles que son una característica distintiva de diversas enfermedades neurodegenerativas.[4]​ Estos ovillos interfieren con la función normal de las células nerviosas y contribuyen al deterioro cognitivo y motor.[8]​[9]​

La hiperfosforilación anormal de tau se asocia principalmente con el Alzheimer, donde los ovillos neurofibrilares se acumulan en el cerebro.[10]​ [11]​ [12]​También se ha observado en otras patologías, como la enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal.[4]​[13]​[14]​ La presencia de ovillos neurofibrilares se correlaciona con la gravedad de los síntomas, lo cual sugiere un vínculo directo entre la hiperfosforilación de tau y la progresión de estas enfermedades.

Múltiples factores contribuyen a la hiperfosforilación anormal de tau, incluyendo la disfunción de las cinasas y las fosfatasas, enzimas responsables de agregar y quitar grupos fosfato. Además, el estrés oxidativo y la inflamación crónica parecen desempeñar un papel crucial en la alteración de los procesos celulares que regulan la fosforilación de tau.[15]​

El entendimiento creciente de la hiperfosforilación de tau ha impulsado la investigación de terapias potenciales. Estrategias que buscan modular la actividad de cinasas y fosfatasas, así como reducir el estrés oxidativo, están en desarrollo. La hipótesis es que la identificación de biomarcadores para la detección temprana de la hiperfosforilación de tau podría ayudar al diagnóstico y tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.[16]​[1]​Entre las estrategias terapéuticas se evalúan la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK-3β), la quinasa 5 dependiente de ciclina (cdk5) y otras tau quinasas, la restauración de la actividad PP2A y apuntar a la O-GlcNAcilación de tau.[1]​

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. ↑ a b c Gong CX, Iqbal K. «Hyperphosphorylation of microtubule-associated protein tau: a promising therapeutic target for Alzheimer disease.». Curr Med Chem. 2008;15(23):2321-8. doi: 10.2174/092986708785909111. PMID: 18855662; PMCID: PMC2656563. 
  2. ↑ Shaw-Smith, Charles; Pittman, Alan M.; Willatt, Lionel; Martin, Howard; Rickman, Lisa; Gribble, Susan; Curley, Rebecca; Cumming, Sally et al. (2006-09). «Microdeletion encompassing MAPT at chromosome 17q21.3 is associated with developmental delay and learning disability». Nature Genetics 38 (9): 1032-1037. ISSN 1061-4036. PMID 16906163. doi:10.1038/ng1858. Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  3. ↑ a b «La proteína tau en enfermedades neurodegenerativas». 
  4. ↑ a b c Zhang X, Gao F, Wang D, Li C, Fu Y, He W, Zhang J. «Tau Pathology in Parkinson's Disease.». Front Neurol. 2018 Oct 2;9:809. doi: 10.3389/fneur.2018.00809. PMID: 30333786; PMCID: PMC6176019. 
  5. ↑ «Fosforilación anormal de proteínas en el cerebro: una condición determinante en el continuum envejecimiento cerebral-enfermedad de Alzheimer». biotech-spain.com (en inglés). Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  6. ↑ «Fosforilación de tau y enfermedad de Alzheimer». 
  7. ↑ Ferrer, Isidro; Andrés‐Benito, Pol; Ausín, Karina; Pamplona, Reinald; del Rio, José Antonio; Fernández‐Irigoyen, Joaquín; Santamaría, Enrique (2021-11). «Dysregulated protein phosphorylation: A determining condition in the continuum of brain aging and Alzheimer's disease». Brain Pathology (en inglés) 31 (6). ISSN 1015-6305. PMC 8549032. PMID 34218486. doi:10.1111/bpa.12996. Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  8. ↑ «Demencias: Esperanza en la investigación». espanol.ninds.nih.gov. Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  9. ↑ «Enfermedad de Alzheimer - Trastornos neurológicos». Manual MSD versión para profesionales. Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  10. ↑ Breijyeh, Zeinab; Karaman, Rafik (8 de diciembre de 2020). «Comprehensive Review on Alzheimer's Disease: Causes and Treatment». Molecules (Basel, Switzerland) 25 (24): 5789. ISSN 1420-3049. PMC 7764106. PMID 33302541. doi:10.3390/molecules25245789. Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  11. ↑ Scheltens, Philip; De Strooper, Bart; Kivipelto, Miia; Holstege, Henne; Chételat, Gael; Teunissen, Charlotte E.; Cummings, Jeffrey; van der Flier, Wiesje M. (24 de abril de 2021). «Alzheimer's disease». Lancet (London, England) 397 (10284): 1577-1590. ISSN 1474-547X. PMC 8354300. PMID 33667416. doi:10.1016/S0140-6736(20)32205-4. Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  12. ↑ Ramírez, Uziel Amit Téllez; Medina, María Eugenia Paniagua; Ruiz, Ana Paulina Reyes; Borja, María de los Ángeles Silva; Ricoy, Oscar Uriel Díaz. «Revisión bibliográfica de los avances más recientes en la comprensión etiológica de la enfermedad de Alzheimer». Lux Médica 16 (48). Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  13. ↑ «Clasificación patológica molecular de las enfermedades neurodegenerativas- hacia la medicina de precisión.». 
  14. ↑ Maccioni, Cristóbal; Arzola, María E.; Mujica, Lorena; Maccioni, Ricardo (2003-11). «Nuevos paradigmas en el estudio de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer». Revista chilena de neuro-psiquiatría 41: 33-46. ISSN 0717-9227. doi:10.4067/S0717-92272003041200005. Consultado el 28 de noviembre de 2023. 
  15. ↑ Khan R, Kulasiri D, Samarasinghe S. «Functional repertoire of protein kinases and phosphatases in synaptic plasticity and associated neurological disorders.». Neural Regen Res. 2021 Jun;16(6):1150-1157. doi: 10.4103/1673-5374.300331. PMID: 33269764; PMCID: PMC8224123. 
  16. ↑ Humpel C. «Identifying and validating biomarkers for Alzheimer's disease.». Trends Biotechnol. 2011 Jan;29(1):26-32. doi: 10.1016/j.tibtech.2010.09.007. Epub 2010 Oct 23. PMID: 20971518; PMCID: PMC3016495. 



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